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雜志名稱：Nat Commun
影響因子：14.7
文章題目：UPP1 promotes lung adenocarcinoma progression through the induction of an immunosuppressive microenvironment
第一作者：李銀
通訊作者： 盧春來，葛迪，李國平
單位：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科
本實(shí)驗(yàn)所用產(chǎn)品：AAH-CYT-5（同時(shí)檢測(cè)人類樣本中80種細(xì)胞因子，檢測(cè)靶標(biāo)詳情請(qǐng)點(diǎn)擊下圖跳轉(zhuǎn)鏈接）
本實(shí)驗(yàn)樣本：腫瘤細(xì)胞裂解液
研究背景 肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其中肺腺癌（LUAD）是最常見的組織學(xué)亞型。盡管在LUAD的治療方法上取得了顯著進(jìn)展，特別是免疫療法的引入，但許多患者的預(yù)后仍然不理想。腫瘤微環(huán)境（TME）的復(fù)雜性、治療耐藥性以及患者反應(yīng)的差異進(jìn)一步加劇了治療的復(fù)雜性。因此，深入了解LUAD的分子機(jī)制并開發(fā)個(gè)性化治療策略至關(guān)重要。 UPP1（尿苷磷酸化酶1）在尿苷代謝中起重要作用，維持體內(nèi)平衡并幫助嘧啶的補(bǔ)救途徑。最近的研究表明，UPP1在LUAD中通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對(duì)糖酵解抑制劑的敏感性，驅(qū)動(dòng)糖酵解途徑并促進(jìn)腫瘤生長。此外，抑制UPP1可以增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞的浸潤，表明UPP1在腫瘤免疫微環(huán)境中可能具有重要作用。 研究摘要 本研究通過整合單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)和大規(guī)?；虮磉_(dá)數(shù)據(jù)，分析了來自117名LUAD患者的377,574個(gè)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)了一組與預(yù)后相關(guān)的UPP1高表達(dá)腫瘤細(xì)胞。這些細(xì)胞主要位于腫瘤的侵襲前沿，并與TME中的免疫抑制成分密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，UPP1的上調(diào)導(dǎo)致多種免疫抑制細(xì)胞因子的釋放增加，特別是TGF-β1，并通過PI3K/AKT/mTOR途徑提高PD-L1的表達(dá)，從而抑制CD8+ T細(xì)胞的活性。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，UPP1高表達(dá)的腫瘤對(duì)Bosutinib和Dasatinib表現(xiàn)出更高的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了UPP1在LUAD中的免疫抑制作用，并為個(gè)性化治療策略的開發(fā)提供了新的見解。 研究結(jié)論1 UPP1高表達(dá)腫瘤細(xì)胞與免疫抑制微環(huán)境相關(guān) 通過單細(xì)胞RNA測(cè)序分析，研究發(fā)現(xiàn)UPP1高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞與FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、MMP11+癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）、LAG3+ PDCD1+ CD8+耗竭T細(xì)胞和M2樣SPP1+巨噬細(xì)胞顯著相關(guān)。這些細(xì)胞群體在TME中具有免疫抑制作用，表明UPP1高表達(dá)腫瘤細(xì)胞在塑造免疫抑制微環(huán)境中起關(guān)鍵作用。 研究結(jié)論2 UPP1通過TGF-β1依賴的機(jī)制驅(qū)動(dòng)免疫抑制 利用RayBio抗體芯片AAH-CYT-5對(duì)UPP1高表達(dá)腫瘤細(xì)胞中80種細(xì)胞因子的變化，發(fā)現(xiàn)TGF-β1、GM-CSF、IL-1β、IL-6、IGFBP-3、CXCL5、CCL20和VEGF等細(xì)胞因子的顯著上調(diào)，特別是TGF-β1的顯著增加。 UPP1的上調(diào)導(dǎo)致TGF-β1的顯著增加，TGF-β1是TME中主要的免疫抑制因子之一。通過共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)UPP1高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞能夠促進(jìn)CD4+ T細(xì)胞向Tregs分化，并誘導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞進(jìn)入耗竭狀態(tài)。此外，UPP1還通過TGF-β1促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2表型轉(zhuǎn)化，并增強(qiáng)成纖維細(xì)胞的促腫瘤特性。 研究結(jié)論3 UPP1通過PI3K/AKT/mTOR途徑調(diào)控PD-L1表達(dá) 研究發(fā)現(xiàn)，UPP1通過激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，上調(diào)PD-L1的表達(dá)。PD-L1的高表達(dá)抑制了CD8+ T細(xì)胞的殺傷能力，而抑制UPP1可以逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)。進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，抑制UPP1可以增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，并提高抗PD-L1免疫療法的敏感性。 研究結(jié)論4 UPP1高表達(dá)腫瘤對(duì)Bosutinib和Dasatinib更敏感 通過生物信息學(xué)篩選和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究發(fā)現(xiàn)UPP1高表達(dá)的腫瘤對(duì)Bosutinib和Dasatinib表現(xiàn)出更高的敏感性。這些藥物通過抑制Src家族激酶，干擾UPP1介導(dǎo)的PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，從而抑制腫瘤生長。 研究結(jié)論 UPP1在LUAD中通過誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，UPP1通過TGF-β1和PI3K/AKT/mTOR途徑調(diào)控PD-L1的表達(dá)，抑制CD8+ T細(xì)胞的活性。此外，UPP1高表達(dá)的腫瘤對(duì)Bosutinib和Dasatinib表現(xiàn)出更高的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)為LUAD的個(gè)性化治療提供了新的策略，并揭示了UPP1在腫瘤免疫微環(huán)境中的關(guān)鍵作用。
